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对付阿尔茨海默氏症Alzheimer

哈佛大学脑老化研究(HarvardAgingBrainStudy),是一项国家级抗衰老研究项目,现已步入研究的第七年。这项研究表明了β淀粉样蛋白(amyloidbeta),一种被认为导致阿尔茨海默氏症(Alzheimer)的蛋白,会在症状出现前的十年或以上在大脑中积累。

此前,一系列备受瞩目的阿尔茨海默氏症的临床药物试验都失败了。今年2月,就在EliLilly公司宣布了一项试验失败的三个月后,制药商Merck公司暂停了一项研究。有更多的药物仍在试验阶段,但研究人员正在重新考虑他们的方法,怀疑问题的关键是否在于扭转,而不是预防痴呆。而哈佛大学的研究发现给予了研究人员新的希望。

哈佛医学院神经学教授,医院(BrighamandWomen’sHospital)内科医生,兼哈佛大学脑老化研医院(MGH)的主任ReisaSperling向我们表示:“我们在3期试验的11个阶段都失败了,这对研究不利。从临床的角度来看,这是一个令人沮丧的失败。”

现在,“尽早医治(catchitearly)”这一概念也被用于一项由Sperling和南加州大学的PaulAisen一起领导的名为A4(Anti-AmyloidTreatmentinAsymptomaticAlzheimer’sDisease)的新研究中。研究人员会将一种抗淀粉样蛋白(anti-amyloid)药物用于认知能力没有下降但大脑却有异常高水平的β淀粉样蛋白(amyloidbeta)的人身上。

“我认为这是一项非常重要的试验”,Aisen说道。“这是第一个用于‘阿尔茨海默氏症潜伏期人群’的试验。我们相信这是在识别疾病的早期阶段,而不是仅是有风险的病人。如果我们等到病人出现相关症状了,那时大量的神经已经退化。”

近几十年来,研究人员已经研究出阿尔茨海默氏症循序渐进的过程了。β淀粉样蛋白是一种天然产生的蛋白质,尽管其在大脑中的正常功能尚不清楚。β淀粉样蛋白形成斑块,转而导致在神经细胞内出现缠结的蛋白质tau,并杀死它们。这一过程会引发炎症,虽然是自然的对抗保护反应,但在这种情况下却让事情恶化。

A4从年龄在65岁到85岁之间的位认知正常的候选人中筛选出大约名有着高β淀粉样蛋白水平的人。该试验将测试EliLilly公司的一种叫solanezumab的抗淀粉样蛋白的抗体。该抗体虽已被证明是安全的,但却被认为在由阿尔茨海默氏症导致的轻微的痴呆患者身上没有效果。其目标在于可溶性蛋白质,而不是斑块。

哈佛医学院神经学教授,医院(BrighamandWomen’sHospital)内科医生,兼哈佛大学脑老化研医院(MGH)的主任ReisaSperling。

Sperling说,尽管solanezumab抗体在阿尔茨海默氏症患者身上一直没有成功,该试验的数据仍显示出一些积极趋势。

到年初,很明显地,一开始淀粉样蛋白含量较高的患者,甚至那些认知正常的,会有更快的认知能力的下降,是正常蛋白质水平患者的四到五倍。

这些发现指出,阿尔茨海默氏症的早期侵入远比科学家们着手的时间还早,所以A4研究使用了“尽早医治”的方法。Sperling担心,即使是A4可能也介入的太晚了,就算患者认知正常,他们的高淀粉样蛋白水平意味着一个痴呆无法被药物停止的结局。

这并不是她唯一的担心。尽管“β淀粉样蛋白-蛋白质tau-炎症”的设想已得到了广泛的支持,当仍有许多人持怀疑态度。事实上,有足够多的例外可以让哈佛脑老化研究暂停Sperling的计划,例如:许多β淀粉样蛋白的含量高的人并不会有认知能力的下降,和其他β淀粉样蛋白的含量水平较低的人却病情进展迅速的案例。

DoreneRentz是哈佛医学院和医院的神经学副教授,和Sperling医院中心阿尔茨海默氏症研究和治疗的主任,共同进行A4的研究工作。尽管去除β淀粉样蛋白是药物开发的重要推力,但也可能去除tau才能看到临床效果。但是目前并没有去除tau的化合物。

“而现在的争论是我们应该从何开始”,Rentz说道,“到现在我们所做的都失败了。”

炎症与疾病相连的,是清除大脑淀粉体(amyloid)和tau蛋白质过程的一部分,但它本身对组织有破坏性,相当于另一个未解决的问题。为了防止认知的伤害而减少或彻底避免炎症是不可能的。另一个可能性是,阿尔茨海默氏症是无法处理蛋白质废物问题的一部分。Sperling是这么形容的:“清空身体的蛋白质垃圾桶。”也可能指向一个更大的问题是其他神经退行性疾病,如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)和帕金森症,也跟蛋白质异常积累有关。

尽管有许多的问题,Sperling、Aisen和Rentz还是都同意医治阿尔茨海默氏症是有希望的,并认为在一些领域取得的进展已经快接近科学突破的边缘。

Sperling和她的爷爷Irving。正是曾与阿尔茨海默氏症抗争的爷爷带领Sperling走上了研究的道路。

如果A4失败了,Sperling还有另一个试图“尽早医治”的计划。A4是针对认知正常但淀粉样蛋白水平高的患者,而她正在计划A3,一个将会在60岁,甚至50岁认知正常且淀粉样蛋白水平还没开始上升的人的身上进行干预测试的研究。Sperling表示,A3是为了试图进行初级预防,突破常规。

本文编译自news.harvard.edu

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